Взлом нейронного кода у людей

В стерильной операционной Массачусетской больницы общего профиля нейрохирург Зив Уильямс стоял над своим пациентом. Уильямс собирался имплантировать устройство для глубокой стимуляции мозга, специализированный электрод, предназначенный для лечения двигательных нарушений, через маленькое отверстие, просверленное в черепе. Но сначала он проделал гораздо более необычную процедуру. Пациент согласился принять участие в исследовании, посвященном тестированию устройства под названием «Нейропиксели», массива кремниевых электродов, способного отслеживать активность мозга в беспрецедентном масштабе и с беспрецедентным разрешением. Исследователи записывали мозг пациента в течение нескольких минут, прежде чем перейти к процедуре DBS.

Предполагаемое место для массива нейропикселей, временно имплантированного во время процедуры DBS. Кредит: Полк и др.

Устройства нейропикселей, которые могут одновременно отслеживать электрическую активность тысяч отдельных нейронов, оказали огромное влияние на практику нейробиологии с момента их запуска в 2018 году. Но на сегодняшний день их использование ограничено исследованиями на грызунах и обезьянах. Уильямс, Сидней Кэш , нейробиолог и эпилептолог из MGH, и их сотрудники одними из первых применили устройства на людях, опубликовав свои результаты в февральском выпуске журнала Nature Neuroscience . Хотя исследование было в основном предназначено для демонстрации возможности использования нейропикселей на людях , первые результаты намекают на его потенциал. Например, исследователи зарегистрировали широкий спектр спайковых волн, некоторые из которых они не видели у грызунов, говорит Анжелика Полк , нейробиолог из Гарвардского университета и ведущий автор исследования. «Это открывает захватывающее новое окно в физиологию коры головного мозга человека и познание», — говорит Уильямс.

Neuropixels — новейший инструмент в развивающемся арсенале инструментов, используемых для изучения нейронной активности у людей в экспериментах, основанных на тесном взаимодействии между клиническими и фундаментальными исследованиями. Учитывая риски для безопасности прямого доступа к мозгу, нейронные записи выполняются только у пациентов, перенесших нейрохирургическое вмешательство, или у парализованных пациентов, участвующих в клинических испытаниях интерфейсов мозг-компьютер (BCI), например, производимых BrainGate . Основной целью этих исследований является разработка более эффективных методов лечения неврологических расстройств. «Но это также беспрецедентная возможность изучить человеческий мозг с разрешением, которого у нас обычно нет», — говорит Четан Пандаринат , нейробиолог из Университета Эмори в Атланте. Затем эти идеи возвращаются к более совершенным BCI. «Существует четкая связь между передовой фундаментальной наукой и применением».

Благодаря достижениям последних нескольких лет как в технологии записи, так и в инструментах для анализа крупномасштабной нейронной активности, исследователи, изучающие человеческий мозг, вскоре смогут ответить на некоторые фундаментальные вопросы, касающиеся нейронного кодирования и динамики. Например, в этой области ведутся споры о том, достаточно ли сложны задачи, которые исследователи используют для работы с грызунами и обезьянами, чтобы охватить весь репертуар паттернов активности, которые могут создавать большие нейронные популяции. Способность изучать сложные человеческие действия, такие как речь и письмо, дает возможность исследовать этот вопрос способами, недоступными для животных. «Чтобы расширить знания о том, как вычисляются популяции нейронов, вам нужно простое поведение, быстрое и очень ловкое», — говорит Кришна Шеной , нейробиолог из Стэнфордского университета и исследователь из коллаборации Саймонса по глобальному мозгу. Команда Шеноя изучает эти типы поведения у пациентов с долгоживущими нервными имплантатами и сотрудничает с Кэшем, Уильямсом, Полком и другими в записи нейропикселей.

Массив Юты (слева) и массив нейропикселей (справа), показанные относительно размера пирамидных клеток человека (синие) и тормозных интернейронов (зеленые). Кредит: Полк и др.

Ворота в мозг

Наиболее распространенный тип экспериментов по записи на людях связан с нейрохирургическими процедурами, такими как эпилепсия или глубокая стимуляция мозга. Но самые длительные исследования связаны с усилиями по разработке вспомогательных устройств, предназначенных для помощи парализованным людям путем преобразования нейронной активности в желаемое действие пользователя.

В основе этого типа BCI лежит алгоритм, который изучает взаимосвязь между вводом — нейронной активностью, возникающей, когда пользователь думает о том, что он хочет сделать, — и выводом — например, движением роботизированной руки или компьютерного курсора. BCI могут использовать различные типы технологий для мониторинга мозга, но чем точнее они могут записывать и интерпретировать нейронную активность, тем эффективнее они могут преобразовывать эти сигналы в действия. Исследование BrainGate , впервые начатое в 2004 году, использует матрицу Юты, матрицу микроэлектродов, содержащую более 100 проводов. Массивы Юта считаются золотым стандартом для долговременной записи — они используются уже более двух десятилетий и используются для записи в течение шести лет одним человеком. Они регистрируют нейронную активность с гораздо более высоким разрешением, чем другие массивы электродов, обычно используемые у людей, которые обнаруживают потенциалы локального поля, а не активность отдельных клеток.

Шеной и его соавтор Джейми Хендерсон, нейрохирург, присоединились к исследованию BrainGate в 2009 году, переведя десятилетия исследований нейронного кодирования того, как обезьяны тянутся и хватают. (Дополнительную информацию см. в разделе « Открытия вращательной динамики добавляют к головоломке нейронных вычислений ».) Их работа улучшила способность пользователей BrainGate эффективно перемещать компьютерный курсор , улучшив их возможности набора текста и общения .

Большая часть их работы последовала за исследованиями обезьян в лаборатории Шеноя. Но три года назад, по словам Шеноя, он почувствовал, что исследование достигло переломного момента. «Пришло время делать вещи, которые могут делать только люди», — говорит он, например, изучать письмо и речь. «Мы поняли, что можем ответственно и этично исследовать эти способности у участников клинических испытаний, имплантированных для «более простой» работы с досягаемостью или досягаемостью, чтобы изучить совершенно новую науку, а затем начать создавать новые BCI».

Исследователи расшифровывают траектории пера для разных букв по нейронной активности (вверху). Нейронная активность, представляющая одну и ту же букву, сгруппирована вместе (внизу). Кредит: Уиллетт и др. Природа 2021

В исследовании, опубликованном в журнале Nature в прошлом году, Шеной, Фрэнсис Уиллетт и их сотрудники попросили участника BrainGate представить, что он пишет разные буквы, в то время как исследователи регистрировали активность примерно 200 нейронов. Они расшифровали нейронную активность с помощью рекуррентной нейронной сети, что позволило участнику производить 90 символов в минуту, что более чем вдвое превышает предыдущий рекорд для интракортикального BCI. «Нет ничего лучше, чем видеть, как участник печатает быстрее, чем он успевает общаться», — говорит Шеной.

Одна из причин, по которой исследователи смогли так эффективно декодировать предполагаемые буквы, заключалась в том, что нейронная активность, возникающая, когда кто-то воображает, что рисует букву, более сложна, чем активность, возникающая, когда человек воображает, что рисует прямую линию. «На самом деле ваш мозг выдает больше информации в секунду, когда вы пишете от руки, чем когда вы рисуете прямую линию», — говорит Шеной. Эта повышенная сложность упростила быстрое декодирование предполагаемой буквы и предлагает новые возможности для изучения нейронного кодирования. Пандаринат, исследователь Международного консорциума Саймонса-Эмори по управлению моторикой, и его сотрудники теперь начинают изучать, как динамика нейронной популяции позволяет нам координировать быстрые, тонкие движения пальцев, подобные тем, которые необходимы для игры на фортепиано, которые фундаментально отличаются от большие, простые движения, такие как дотягивание.

Поскольку основной целью BCI является помощь людям в управлении роботизированными руками или компьютерами, исследования BrainGate часто фокусируются на частях моторной коры, участвующих в планировании движений кистей и рук. Но оказывается, что эта область мозга содержит более широкий спектр сигналов, в том числе связанных с речью, что дает еще одну возможность для изучения сложной нервной динамики. В исследовании, опубликованном в eLife в 2019 году, Шеной, Сергей Ставиский , ныне нейробиолог из Калифорнийского университета в Дэвисе и исследователь SCGB, и их сотрудники показали, что они могут надежно расшифровывать связанную с речью нейронную активность в области ручки у людей, которые могут не двигают руками, но все еще могут говорить. «Мы можем многое наблюдать из этой узкой замочной скважины, на которую смотрим, — говорит Стависки. «Даже если мы имплантируем массив, основываясь на том, как максимизировать производительность BCI, мы сможем поверх него заниматься интересными важными фундаментальными науками».

Стависки, Шеной и их сотрудники сейчас приступают к новому исследованию , финансируемому SCGB, по более непосредственному изучению областей речи. Они будут имплантировать устройства BrainGate в четыре части мозга, связанные с речью, включая область Брока, область, важную для генерации слов. Исследователи смогут изучить нейронную динамику, лежащую в основе речи, и то, как эта динамика смещается от региона к региону. «Это будет первая многозональная работа на людях с разрешением одной клетки и возможностью речи», — говорит Шеной. «Мы действительно взволнованы этим».

Новое окно в нейронную динамику

Учитывая ее сложность, речь является идеальным субстратом для изучения нервной динамики. Обезьяна может научиться дотягиваться до руки 100 различными способами, но человек может сказать 10 000 слов за несколько недель записи без обучения, говорит Стависки, открывая совершенно новую область научных вопросов. Исследователи могут изучить, как мозг кодирует это обширное пространство поведения, и изучить, как выглядит нейронная активность, когда люди готовятся говорить. «Речь — это характерная человеческая способность, — говорит Шеной. «Мы можем говорить до 150 слов в минуту — это самое быстрое, что мы можем сделать». Он предсказывает, что способность изучать нейронную активность, лежащую в основе речи, сделает ее «большой рабочей лошадкой для всего сообщества», сродни нынешним исследованиям процесса принятия решений.

Способность изучать более сложные задачи, такие как речь и письмо, у людей дает возможность углубиться в некоторые глубокие вопросы, возникшие в результате изучения динамики нейронов на животных — в первую очередь, относительной простоты поведенческих задач, используемых в исследованиях на животных. ограничил способность ученых исследовать полный динамический репертуар мозга. «Возможно, чтобы по-настоящему понять систему, нам нужно резко увеличить сложность», — говорит Пандаринат.

Один из вопросов, который интересуют Шеной, Стависки, Пандаринат и их сотрудники, — это типы динамики, возникающие при выполнении сложных задач. Будут ли одни и те же нейронные мотивы управлять простым вытягиванием руки и сложными движениями пальцев, необходимыми для исполнения концерта? «Или система использует разные механизмы для разных задач, с одним набором динамики для хватания и другим для тонких движений пальцев?» — спрашивает Пандаринат. Исследователи начинают изучать это на обезьянах, но исследования на людях продвинут это дальше, говорит он.

Один из способов анализа нейронной динамики — рассматривать их как низкоразмерные процессы, встроенные в многомерное пространство. Технически активность популяции из 100 нейронов может лежать в 100-мерном пространстве. Но поскольку нейроны не все независимы, их паттерны активности ограничены подпространством или многообразием внутри этого многомерного пространства. Несколько удивительно, но исследования, проведенные на сегодняшний день, показывают, что нейронная активность даже для больших популяций клеток, по-видимому, ограничена относительно небольшим числом измерений, примерно от 10 до 20. Нейробиологи спорят, отражает ли это истинную природу активности мозга или ограниченные задачи, которые исследователи используют для исследования. «Возможно, краткие и низкоразмерные описания активности в значительной степени являются результатом того, как мы изучаем нейронную цепь», — говорит Пандаринат. «Эти упрощенные описания были полезны для понимания динамики простых движений, но было бы странно иметь 10 миллионов нейронов, контролирующих вашу руку, и видеть только 20 измерений совместной активации снова и снова, когда схема способна делать это. гораздо более.»

(Слева направо) Сергей Ставиский, Кришна Шеной, Джейми Хендерсон и их сотрудники (не показаны) расшифровали нейронную активность, связанную с речью, в области ручки. В настоящее время команда начинает новое исследование BrainGate, посвященное речевым областям. Предоставлено: Питер Баррерас/AP Images для HHMI.

Исследования речи и мелкой моторики могли бы дать новый взгляд на этот вопрос. Хотя у них еще нет результатов своих исследований речи, Стависки предполагает, что нейронная динамика, лежащая в основе речи, будет более многомерной, чем та, что связана с простым движением. Для произнесения речи требуется много мышц, и это гораздо сложнее, чем дотянуться до руки. «Есть такие вещи, как контекст и эмоциональная валентность, связанные с речью, но не с движением, которые добавят еще один уровень сложности», — говорит он. Действительно, такие исследования могут выявить совершенно новые типы динамики. «Я предполагаю, что так и будет, — говорит Шеной. «Мы никогда не давили на систему так сильно».

Подобные исследования основаны на новых методах анализа, которые позволяют расшифровывать информацию из отдельных испытаний, а не из усреднения нейронной активности, как это часто делается в исследованиях на обезьянах. «По мере того, как поведение становится более сложным, пространство возможных движений огромно — тысячи возможных слов», — говорит Стависки. «Если мы хотим понять, как мозг генерирует этот богатый репертуар, нам нужен анализ единичных испытаний, чтобы мы могли отобрать больше поведенческих условий, таких как разные слова». Более того, поскольку точная динамика речевого тракта различается, даже когда кто-то повторяет одно и то же слово снова и снова, мы хотим иметь возможность связать нейронную активность с поведением на основе одной попытки, говорит он.

В этом отношении помогут новые технологии, такие как нейропиксели, которые увеличивают емкость записи с сотен до потенциально тысяч нейронов. По словам Шеной, запись с большего количества нейронов позволяет исследователям изучать динамику во все более и более мелких временных масштабах. «Нейроны шумят; чем больше у вас одновременно, тем лучше вы можете оценить внутреннее нервное состояние». Шеной и Стависки сотрудничают с группой, занимающейся записью человеческих нейропикселей, хотя на данный момент усилия ограничиваются краткосрочными записями во время процедур — минуты, а не недели или месяцы исследований BrainGate.

От сотен нейронов до тысяч

Чтобы использовать нейропиксели на людях, даже на короткое время, Полку и его сотрудникам пришлось преодолеть ряд технических проблем. Им пришлось разработать более толстые зонды для введения в кору головного мозга человека и разработать способы коррекции артефактов движения пульсирующей коры, что гораздо менее проблематично для мозга грызунов меньшего размера. Им также приходилось бороться с электрическим шумом в операционной, что могло мешать записи электрофизиологии. (Подробнее о нейропикселях см. « Новая эра в нейронной записи ».)

Исследователи обнародовали свои данные и код, чтобы другие, заинтересованные в использовании нейропикселей на людях, могли воспользоваться разработанными ими инструментами, а исследователи, изучающие других животных, могли начать проводить сравнения. «Это сложные случаи, сделанные в уникальных и редких условиях; мы хотим делиться знаниями», — говорит Уильямс. «С помощью этого набора данных люди могут начать искать различия в том, как нейроны обрабатывают информацию или взаимодействуют с другими моделями». ( Еще одно исследование с использованием нейропикселей на людях было опубликовано на сайте bioRxiv в декабре.)

Хотя основная цель исследования Полка состояла в том, чтобы продемонстрировать, как использовать нейропиксели на людях, результаты намекают на широкий потенциал для будущих экспериментов. Места записи нейропикселей расположены близко друг к другу, всего в нескольких микрометрах, что позволяет исследователям лучше охарактеризовать нейроны. «Вы можете получить пространственный и временной отпечаток для каждого предполагаемого нейрона, что позволит вам выделить различные нейроны, которые активны поблизости, и даст гораздо более детальный снимок нейронной активности», — говорит Уильямс.

Нейропиксели могут записывать различные формы сигналов от отдельных нейронов человеческого мозга. Здесь несколько каналов, записывающих сигналы из одной и той же ячейки, показаны свернутыми в одну группу. Кредит: Полк и др.

По словам Полка, анализ форм спайков или волн может помочь исследователям определить типы клеток, например, является ли клетка возбуждающей или тормозной, и как она взаимодействует с другими клетками. Для Полка самым удивительным открытием на данный момент является огромное разнообразие записанных ими сигналов — по форме, размеру и распространению — включая формы сигналов, которые не были описаны у мышей. Команда Кэша сотрудничает с командой Шеноя, чтобы объединить большие наборы данных Neuropixels и выяснить, как исследования обезьян и мышей могут помочь в исследованиях человека.

Исследователи особенно воодушевлены перспективой записи из нескольких слоев коры, которые соединяются с отдельными областями. «Поскольку с помощью этих электродов мы можем одновременно регистрировать большие локальные популяции, мы можем начать задавать вопросы о том, как [клетки в разных слоях] общаются друг с другом, как они передают информацию и как это связано со сложными когнитивными процессами», — говорит Уильямс. Имея данные от трех человек, исследователи видят различия в распределении нейронов в разных слоях, хотя он отмечает, что еще слишком рано делать конкретные выводы.

Команды Стависки и Кэша планируют исследования речи с помощью нейропикселей. Поскольку пациенты проходят процедуры, нацеленные на разные области мозга, исследователи могут смотреть на роль речи более широко. «Вы можете попросить каждого человека произнести один и тот же набор слов и взять образцы из многих других частей мозга, а затем посмотреть, как несколько областей участвуют в относительной синхронизации речи», — говорит Стависки. «Вот такие вопросы мы можем задавать с помощью Neuropixels».

Исследователи в конечном итоге надеются делать хронические записи с помощью нейропикселей, но сначала должны преодолеть ряд препятствий. «Хотя у такой возможности был бы огромный потенциал, остаются серьезные инженерные проблемы, например, как закрепить или стабилизировать устройство», — говорит Уильямс. «Нам также необходимо разработать такие методы, как беспроводная запись нейронов, чтобы обеспечить свободную передачу информации за пределы мозга».

Нейропиксели — не единственная технология записи с высоким разрешением на горизонте. Такие компании, как Neuralink и Paradromics, также разрабатывают коммерческие устройства для крупномасштабной и долгосрочной записи на людях. Neuralink, например, разработала технологию гибких электродов и маломощное беспроводное устройство для обработки и передачи нейронных сигналов, которые в настоящее время проходят испытания на обезьянах. (Подробнее об альтернативных технологиях записи см. в «Новая эра нейронной записи, часть 2: гибкое решение ».) Коммерческие инвестиции в эту технологию могут иметь серьезные последствия как для пациентов, так и для ученых. По словам Шеной, соучредителя Neuralink, эти технологии не только делают эти технологии широко доступными для пациентов, которые в них нуждаются, но и освобождают университетских исследователей для проведения более сложных фундаментальных исследований, поскольку им не нужно выполнять слишком много работы для доказать, что когда-нибудь эти вещи могут помочь людям».

Leave a Comment

Ваш адрес email не будет опубликован.